Evidências
científicas indicam que dose fracionada gera efeito protetor, mas não há
consenso sobre sua duração
Edição
264
fev. 2018
fev. 2018
Do final de janeiro até o início de março, quase 22
milhões de moradores de 77 municípios de São Paulo, do Rio de Janeiro e da
Bahia devem receber a vacina fracionada – equivalente a 1/5 da dose completa –
contra febre amarela, considerada a melhor estratégia para deter a epidemia de
febre amarela de transmissão silvestre, responsável por 907 casos e 314 mortes
em todo o país de junho de 2016 a janeiro de 2018. Anunciada no início de 2018,
a decisão do Ministério da Saúde de fracionar a vacina apoia-se principalmente
na impossibilidade de atender com a dose inteira todos os moradores das áreas
de risco e daquelas em que o vírus causador da doença deve chegar nos próximos
meses.
Em 2017, o Instituto Tecnológico em
Imunobiológicos (Bio-Manguinhos), unidade da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) no
Rio de Janeiro e único fabricante nacional, ampliou a produção mensal de 4
milhões para 6 milhões de doses e cessou as exportações, para priorizar o
mercado interno. Ainda assim, a produção não tem sido suficiente para
acompanhar o ritmo de propagação da febre amarela silvestre. Desde novembro de
2016, o vírus causador da doença – transmitido pelos mosquitos dos gêneros Haemagogus
e Sabethes, que vivem em matas – avançou com rapidez inesperada em
regiões antes consideradas livres da doença de Minas Gerais, Espírito Santo,
São Paulo e Rio de Janeiro, cujos moradores, de modo geral, não tinham sido
vacinados.
As longas filas que se formaram
diante dos postos de vacinação das grandes cidades no início de janeiro, antes
do início da campanha intensiva de vacinação, indicavam a apreensão das
pessoas, que buscavam a dose inteira, enquanto era possível, por acharem que a
fracionada poderia não ter a mesma eficácia. Para contribuir para o debate
sobre a atual estratégia de combate à epidemia, Pesquisa FAPESP entrevistou
especialistas e apresenta, a seguir, as bases científicas dessa forma de uso da
vacina. Em resumo, o fracionamento conta com o respaldo de estudos científicos
e deve gerar um efeito protetor contra o vírus, mas há incertezas sobre a
eficácia e a duração desse efeito, além de controvérsias sobre a necessidade de
doses de reforço.
A vacina fracionada
Três testes clínicos controlados
apresentaram resultados positivos sobre a imunogenicidade – a capacidade de
ativar as defesas do organismo – das doses fracionadas. O primeiro foi feito
pelo Bio-Manguinhos com 300 militares com idade entre 18 e 47 anos e publicado
em 1988 na Journal of Biological Standardization. O segundo foi realizado na
Holanda por uma equipe da Universidade de Leiden com 175 pessoas com idade
entre 25 e 27 anos e publicado na PLOS ONE em 2008, indicando que 1/5 da dose
normal apresentava o mesmo efeito protetor que a dose padrão. O outro foi feito
pela Fiocruz no Rio de Janeiro com 749 soldados com idade média de 19,4 anos.
Os participantes foram divididos em seis grupos; cada um recebeu uma dose
diferente, já que se pretendia avaliar a eficácia da vacina em seis
concentrações distintas: 1/1 (inteira) e frações de aproximadamente 1/3, 1/10,
1/60, 1/170 e 1/900 da dose padrão. Os resultados, publicados em 2013 na Human
Vaccines & Immunotherapeutics e em 2014 na BMC Infectious Diseases,
indicaram que as concentrações de até 1/10 da dose original preservavam os efeitos
protetores contra o vírus induzido pela dose padrão.
Dosagens menores também levaram à
produção de anticorpos, que, por si só, não é suficiente para deter o vírus,
observa o farmacêutico bioquímico Olindo Assis Martins Filho, pesquisador do
Instituto René Rachou, unidade da Fiocruz em Minas Gerais. Segundo ele, a
melhor resposta imunogênica implica a produção equilibrada de anticorpos, de
células de defesa e de mediadores conhecidos como interleucinas, que ativam as
células de defesa, estimulam a produção de anticorpos e, de modo mais amplo,
regulam as defesas do organismo contra microrganismos causadores de doenças (ver tabela).
Os três testes em seres humanos
apresentam limitações. Em um documento de julho de 2016, a Organização Mundial
da Saúde (OMS) observou que o número de participantes e a faixa de idade são
restritos, impedindo conclusões mais abrangentes. Por essa razão, crianças com
até 2 anos de idade, gestantes e pessoas que passaram por transplantes de
órgãos e têm doenças autoimunes ou mais de 60 anos, que não foram representadas
nesses estudos, continuarão recebendo a vacina padrão. Em um estudo amplo,
pesquisadores do Imperial College de Londres compararam os resultados de 12
estudos clínicos realizados entre 1965 e 2011 envolvendo 4.868 pessoas. Como
detalhado em um artigo de 2016 no American Journal of Tropical Medicine and
Hygiene, a dose de 1/10 gerou uma resposta, medida pela produção de
anticorpos neutralizantes do vírus, equivalente a 97% da dose padrão.
Com o fracionamento, um frasco com cinco doses vacina
até 25 pessoas nas áreas em que o vírus ainda não chegou LÉO RAMOS CHAVES
“Estamos absolutamente tranquilos
sobre a eficácia do fracionamento”, afirma o médico veterinário Akira Homma,
consultor científico sênior do Bio-Manguinhos. Com o fracionamento, um frasco
com cinco doses servirá para vacinar até 25 pessoas nas áreas em que o vírus
ainda não chegou, mas pode chegar logo, já que cada pessoa, em vez de 0,5
mililitro (ml) da dose padrão, receberá 0,1 ml, por meio de seringas especiais.
“Com os 4 milhões de doses que temos, conseguiremos atender todo mundo”,
tranquiliza.
Homma argumenta que em 2013,
pressionada pela falta de vacinas, a OMS aprovou o fracionamento, também de 1/5
da dose completa, para deter a epidemia de febre amarela de outro tipo – a
urbana, transmitida pelo mosquito Aedes aegypti – na África. “Funcionou
muito bem”, avaliou Homma. Em campanhas de emergência, cerca de 30 milhões de
pessoas foram vacinadas em Angola e na República Democrática do Congo. O surto
que começou em dezembro de 2015 em Angola terminou em fevereiro de 2017, após
ter causado 965 mortes nos dois países.
“A dose equivalente a 1/5 da dose
completa vai proteger igualmente”, reitera o infectologista Marcos Boulos,
coordenador de controle de doenças da Secretaria de Estado da Saúde de São
Paulo (SES-SP) e professor da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo (FM-USP). Já para o médico e físico Eduardo Massad, “a vacina fracionada
de fato é imunogênica, mas ninguém sabe se é realmente eficaz”. “Temos apenas
evidências indiretas de que sim, porque até agora a febre amarela não reemergiu
em Angola e na República Democrática do Congo”, observa Massad, professor da
FM-USP.
O questionamento de Massad se
apoia em dois argumentos. O primeiro é que a eficácia das doses de menor
concentração não foi avaliada em modelos animais, nos quais se aplica a vacina
e depois o vírus para se determinar o grau efetivo de proteção e a dosagem mais
efetiva. O segundo argumento é que os resultados não são garantidos: a vacina
contra dengue mostrou bons resultados nos testes clínicos iniciais, em pessoas
sadias, mas um baixo desempenho na etapa seguinte de avaliação, em pessoas vacinadas
que se infectaram com o vírus. “Uma coisa é produzir anticorpos, outra é não
pegar a doença”, observa Massad. A resposta do organismo pode variar por pessoa
e, em alguns casos, não ser suficiente para deter o vírus.
Também não se sabe se as reações
serão iguais às da vacina padrão. “Supõe-se que as reações sejam equivalentes,
mas a vacina fracionada não foi avaliada em grande escala na população”,
acrescenta Massad. Após o surto de febre amarela em 2009 em Botucatu, com 29
casos confirmados e 11 mortes, ele coordenou o planejamento da expansão das
áreas de vacinação no estado, detalhado em um artigo de 2015 na Memórias do
Instituto Oswaldo Cruz.
Em janeiro, as autoridades da
saúde diziam que apenas as pessoas que circulassem por áreas de risco de
transmissão da febre amarela silvestre deveriam se vacinar. Era uma forma de
priorizar a vacinação dos moradores dessas áreas, por onde circulam os
mosquitos infectados com o vírus, e evitar que o risco de efeitos indesejados
da vacina fosse maior que o da própria doença. Em São Paulo, três pessoas com
menos de 60 anos morreram no início de 2018 por reação à vacina, embora, de
acordo com a Secretaria de Saúde, algumas não tenham relatado as doenças
prévias que as impediriam de ser vacinadas.
Duração incerta
Outra pergunta ainda sem resposta: quanto tempo deve durar o efeito protetor da vacina fracionada? Em janeiro de 2018, médicos, pesquisadores e autoridades da saúde afirmaram que a dose com 1/5 da concentração poderia manter a proteção contra o vírus por pelo menos oito anos, mas essa informação se apoia em um estudo não concluído e não publicado de pesquisadores da Fiocruz do Rio de Janeiro e de Minas Gerais.
Outra pergunta ainda sem resposta: quanto tempo deve durar o efeito protetor da vacina fracionada? Em janeiro de 2018, médicos, pesquisadores e autoridades da saúde afirmaram que a dose com 1/5 da concentração poderia manter a proteção contra o vírus por pelo menos oito anos, mas essa informação se apoia em um estudo não concluído e não publicado de pesquisadores da Fiocruz do Rio de Janeiro e de Minas Gerais.
Em 2017, para conhecer a duração
do efeito da vacina, a equipe da Fiocruz procurou os participantes do segundo
estudo, que avaliou o efeito, medido pela imunogenicidade, das doses
fracionadas em soldados do Rio. Porém, o ano em que os militares tomaram a
vacina, que deveria ser o ponto inicial da avaliação da duração do efeito
protetor, não consta nos artigos de 2013 e 2014. Martins Filho, que participou
do segundo artigo e integra a equipe do novo estudo, diz que as doses
fracionadas foram aplicadas em 2009. Dos 749 soldados que haviam participado do
estudo anterior, 319 foram localizados, disseram não ter sido revacinados e
aceitaram participar do novo estudo. De acordo com a Fiocruz, as análises das
amostras de sangue indicaram que a maioria dos homens reavaliados teria mantido
os níveis altos de anticorpos neutralizantes do vírus e de células de memória.
Em São Paulo (acima) e em outras grandes
cidades, o avanço da epidemia gerou longas filas diante dos postos de vacinação
LÉO RAMOS CHAVES
O farmacêutico bioquímico
Alejandro Costa, pesquisador da Iniciativa para a Pesquisa de Vacinas da OMS,
conheceu os resultados do novo estudo da Fiocruz em dezembro de 2017 em uma
reunião no Ministério da Saúde, em Brasília. “A evidência sobre a duração do
efeito protetor no estudo da Fiocruz parece consistente, mas não está validada
por um comitê de especialistas”, observa. Segundo ele, nessa reunião, uma das
recomendações da OMS às equipes da Fiocruz e dos estados que adotarão a vacina
fracionada foi o acompanhamento de amostras representativas da população ao
longo dos próximos anos para se conhecer efetivamente a duração do efeito
protetor da dose fracionada.
Doses de reforço?
A duração do efeito protetor da dose inteira também é incerta. “Não acredito que dure a vida inteira”, diz Marcos Boulos, que se lembrou de uma reunião no Ministério da Saúde em 1983. Naquele momento, os especialistas diziam que a vacina, então indicada para 10 anos, poderia durar no mínimo 30. Em 2013, diante da escassez de vacinas para enfrentar a epidemia na África, a OMS mudou a orientação e estabeleceu que uma única dose poderia valer não mais para apenas 10 anos, mas para toda a vida. O Ministério da Saúde do Brasil acatou essa diretriz em 2017.
A duração do efeito protetor da dose inteira também é incerta. “Não acredito que dure a vida inteira”, diz Marcos Boulos, que se lembrou de uma reunião no Ministério da Saúde em 1983. Naquele momento, os especialistas diziam que a vacina, então indicada para 10 anos, poderia durar no mínimo 30. Em 2013, diante da escassez de vacinas para enfrentar a epidemia na África, a OMS mudou a orientação e estabeleceu que uma única dose poderia valer não mais para apenas 10 anos, mas para toda a vida. O Ministério da Saúde do Brasil acatou essa diretriz em 2017.
“Nesse momento, de acordo com as
diretrizes em vigor, não há necessidade de doses de reforço”, diz a médica
Helena Sato, diretora de imunização da SES-SP. Em um artigo de 2013 na American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene, fundamentado em 36 estudos sobre
imunogenicidade em adultos, crianças e gestantes, pesquisadores do Instituto de
Medicina Tropical Alexander von Humboldt, no Peru, e da OMS concluíram que o
efeito protetor poderia se estender por toda a vida, dispensando a necessidade
de uma dose de reforço. Esse é, porém, outro ponto controverso. Com base em um
estudo da Fiocruz de Minas Gerais publicado em 2016 na Human Vaccines &
Immunotherapeutics, Martins Filho argumenta que o efeito começa a cair cinco
anos depois da primeira vacina e se torna crítico após 10 anos, quando 70% das
pessoas vacinadas manteriam a capacidade de reagir ao vírus, justificando uma
dose de reforço.
“Eu estava na reunião da OMS de
2013 e fui contra a decisão da dose única”, relata o médico virologista Pedro
Vasconcelos, diretor do Instituto Evandro Chagas, de Belém. “É mais prudente
vacinar no mínimo duas vezes, porque nem todas as pessoas respondem do mesmo
modo.” Em um comentário na edição de fevereiro de 2018 na Memórias do Instituto
Oswaldo Cruz, ele defende a necessidade de uma dose de reforço e de vacinas
mais modernas contra a febre amarela. A Bio-Manguinhos é um dos quatro
fabricantes reconhecidos pela OMS, que alegam que o baixo custo da dose
dificulta os investimentos em ampliação e novos métodos de produção. A vacina é
produzida essencialmente do mesmo modo desde 1937: uma linhagem específica do
vírus causador da febre amarela passa dezenas de vezes por ovos embrionados
para perder força e induzir nas pessoas a produção de anticorpos e células de memória
que atacarão o vírus normal, caso apareça.
A Fiocruz de Pernambuco está
pesquisando um imunizante preparado com base no material genético do vírus e
pretende testar novas formulações assim que possível. Já a Fiocruz do Rio
trabalha em um modelo feito com base no vírus de febre amarela inativado. Os
dois estudos estão, ainda, longe de qualquer conclusão. Em um artigo publicado
em 2011 na New England Journal of Medicine, uma equipe da empresa
Xcellerex, dos Estados Unidos, relatou que uma vacina produzida com o vírus
inativado mostrou-se segura e imunogênica em um estudo com 60 pessoas com idade
entre 18 e 49 anos. A GE Healthcare Life Sciences adquiriu os direitos da
vacina da Xcellerex em 2012 e os vendeu a outra empresa farmacêutica, a PnuVax,
em 2016. Os testes continuam.
Centro de saúde da periferia de Kinshasa, capital
do Congo, durante a campanha de vacinação para deter a epidemia de 2016WHO/E.
SOTERAS JALIL
Risco de expansão
Mesmo que as campanhas de vacinação e as doses fracionadas apresentem os resultados desejados, a febre amarela tornou-se endêmica na maioria dos estados brasileiros e nos países vizinhos – já chegou a parte da Argentina, Bolívia, Paraguai, Peru, Colômbia, Equador e Venezuela. “Pode-se, com a vacinação em massa, debelar um surto de febre amarela silvestre, depois de irrompido?”, indagava-se, em 1957, o médico Caio de Souza Manso, chefe do setor de vacinação do Serviço Nacional de Febre Amarela do Ministério da Saúde. “Acreditamos que não, ou, pelo menos, não o temos conseguido.” Seus argumentos ainda valem, seis décadas depois. A vacinação protege as pessoas, mas não interrompe o ciclo de transmissão do vírus: os mosquitos infectados continuarão a picar macacos que vivem nas matas e servem como hospedeiros temporários do vírus. Outros mosquitos, ao picar os primatas silvestres, vão adquirir o vírus e eventualmente transmiti-lo para pessoas não vacinadas que moram em áreas de matas ou as visitam.
Mesmo que as campanhas de vacinação e as doses fracionadas apresentem os resultados desejados, a febre amarela tornou-se endêmica na maioria dos estados brasileiros e nos países vizinhos – já chegou a parte da Argentina, Bolívia, Paraguai, Peru, Colômbia, Equador e Venezuela. “Pode-se, com a vacinação em massa, debelar um surto de febre amarela silvestre, depois de irrompido?”, indagava-se, em 1957, o médico Caio de Souza Manso, chefe do setor de vacinação do Serviço Nacional de Febre Amarela do Ministério da Saúde. “Acreditamos que não, ou, pelo menos, não o temos conseguido.” Seus argumentos ainda valem, seis décadas depois. A vacinação protege as pessoas, mas não interrompe o ciclo de transmissão do vírus: os mosquitos infectados continuarão a picar macacos que vivem nas matas e servem como hospedeiros temporários do vírus. Outros mosquitos, ao picar os primatas silvestres, vão adquirir o vírus e eventualmente transmiti-lo para pessoas não vacinadas que moram em áreas de matas ou as visitam.
Massad inquieta-se com a
possibilidade de volta da febre amarela urbana, transmitida pelos Aedes
aegypti e registrada pela última vez no país em 1942: “Se os Aedes aumentarem
numericamente nas áreas periféricas e resolverem picar macacos infectados e
depois as pessoas, será uma tragédia”. Dois estudos publicados em 2017 na Scientific
Reports sustentam essa possibilidade. No primeiro, uma equipe da Faculdade
de Saúde Pública da USP verificou que os Aedes são os mosquitos
predominantes em nove parques públicos da cidade de São Paulo. No segundo, uma
equipe da Fiocruz do Rio, do Instituto Pasteur da França e do Instituto Evandro
Chagas observou que o Aedes é tão apto a transportar o vírus da febre
amarela quanto os Haemagogus e o Sabethes. “A quantidade de Aedes
nas cidades atualmente é baixa, mas pode aumentar”, alerta Costa, da OMS.
“Temos de intensificar a vacinação preventiva para evitar a febre amarela
urbana, mais difícil de controlar que a silvestre.”
Artigos
científicos
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OMS. Fractional dose yellow fever vaccine as a dose-sparing option for outbreak response. 2016.
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Versão
atualizada em 19/02/2018.
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